世见 | 首例转基因“猪心”植入人体 异种移植还有多远？

每经记者 文巧    每经编辑 高涵    

异种移植又迎来了新的重大突破。

当地时间1月10日，美国马里兰大学医学院宣布，该院的医学团队首次成功将转基因猪心脏移植到一名晚期心脏病患者体内。目前，该患者情况良好，医生将在接下来的几周时间中观察患者情况以评估手术是否成功。若手术成功，这将是全球第一例证明转基因动物的心脏可以像人类心脏一样作用的器官移植手术。

“这是一项突破性的手术，我们离解决器官短缺危机更近了一步，目前根本没有足够的供体人类心脏来满足大量潜在接受者的需求，”本次手术主刀医生、马里兰大学医学博士 巴特利•格里菲斯表示。

虽然科学界将本次移植手术视为一项开拓性的尝试，为解决器官短缺提供了潜在的巨大希望，但异种移植充满风险，免疫排斥反应、病毒感染等问题仍然存在，如何使动物器官和人体器官完全兼容是一项艰巨的挑战。

供体猪如何进行基因编辑？转基因动物器官会成解决器官短缺的钥匙吗？《每日经济新闻》独家采访了被誉为“合成生物学之父”的美国国立卫生研究院基因科学卓越中心主任、哈佛大学基因工程学教授乔治•丘奇（George Church），以及纽约大学兰贡（Langone）医学中心生物伦理学系主任亚瑟•卡普兰（Arthur L. Caplan）。

乔治•丘奇曾被预言有望获得诺贝尔奖，他已获得富兰克林•鲍尔科学成就，也是美国科学院和工程院双料院士，并在2017年被《时代杂志》评选为世界上最具影响的100个人之一。

“要么死，要么移植”

接受“猪心”移植手术的大卫•贝内特是一名患有晚期心脏病的57岁患者。马里兰大学医学院及其他几个移植中心在审查贝内特的医疗记录后，判定其不符合进行常规的人体心脏移植和人工心脏泵手术的条件。

异种移植成了他唯一的希望。“要么死，要么做移植。我想活下去，我知道这是在黑暗中的一次尝试，但这是我最后的选择，”贝内特在手术前一天这样说道。

当地时间2021年12月31日，美国食品药物监督管理局（FDA）基于扩大准入（同情使用）条款，授予了该项移植手术的紧急使用权。

（编者注：当患者生命垂危时，若一种实验性医疗产品成为挽救其生命的唯一选择，则可以批准使用该产品，此处的产品指该猪心脏。）

美国心脏病患者接受猪心移植 图片来源：视觉中国-111364546113

当地时间2022年1月12日，在手术进行6天后，格里菲斯医生透露贝内特情况良好。“它（猪心脏）似乎对新主人相当满意，这超出了我们的预期，”他这样说道。据《今日美国》报道，贝内特已经停止使用心肺机，能自行呼吸并开口小声说话。

供体猪由再生医药公司Revivicor培育，整个培育过程都以器官移植为目的。“从养殖角度来看，猪的难度更小且成本更低，”乔治•丘奇告诉《每日经济新闻》记者。

猪一开始并不是提供器官的首选。据报道，20年代~90年代，科学家一直在尝试使用狒狒等灵长类动物的心脏、肾脏和肝脏进行移植，但由于繁殖困难、器官大小差异、跨物种传染疾病及伦理等问题，移植并不成功。

乔治•丘奇提到的养殖成本低之外，猪与人类和非人类灵长类动物之间的生理相似性，也使其成为更理想的代替品。

猪心移植背后的基因编辑

值得一提的是，本次手术中移植的猪心脏并非普通猪心脏，而是经过转基因培育的猪心脏。供体猪总共进行了10项基因编辑。其中，猪体内3个会导致人体产生快速免疫排斥反应的基因被剔除，人体中6个帮助免疫系统接受猪器官的基因被插入猪的基因组。为防止猪心过度生长，还有1个猪基因也被剔除。

转基因猪的器官一直是异种移植研究的重点。“现在我们拥有CRISPR基因工程，可以用于修饰动物基因，再加上移植后使用的免疫（排斥）抑制药物，使动物器官更容易在人体中发挥作用。”亚瑟•卡普兰告诉《每日经济新闻》记者。

（编者注：CRISPR是一种基因组编辑技术，对生物的DNA序列进行修剪、切断、替换或添加。）

记者注意到，90年代中期，猪器官的一个主要问题是猪的内源性逆转录病毒（PERV），即动物基因组中的潜在致病 DNA 链，可能会感染人类患者并最终导致疾病。

乔治•丘奇领导的研究团队致力于通过CRISPR基因工程技术改善猪的基因以使其与人体更兼容，从而推动异种移植的临床应用。贝内特接受的猪心脏正是基于乔治•丘奇团队的技术突破，进行了基因编辑。乔治•丘奇告诉每经记者，“我们已经淘汰了所有内源性逆转录病毒，约为25~60 个，具体数量取决于供体猪的品种，从而降低了（通常是）免疫抑制患者的人畜共患感染风险。”

乔治•丘奇团队的这一成果最早于2015年发表，《科学》杂志在当时称其为“迄今为止最广泛的CRISPR编辑壮举”，这一成果也为本次的猪心脏移植打下了基础。

此外，乔治•丘奇还向每经记者介绍了其实验室对猪进行的其他基因编辑工作，“严重、快速的免疫排斥反应是由非人类糖类介导的，因此我们已经修饰了猪体内3个这样的基因——GGTA1、CMAH和β4GalNT2。在人类器官的移植中，会发生严重但较为缓慢的免疫排斥反应，这与主要组织相容性（major histocompatibility, MHC）基因相关，基于此，我们也修饰了猪的类似基因。”

“除了上述基因之外，还有参与逃避自然杀伤细胞（如 HLAE/G）和抗炎基因（如 A20）的基因，以及与血液补体和凝血级联有关的基因。”乔治•丘奇补充道。

美国心脏病患者接受猪心移植 图片来源：视觉中国-111364544501

器官短缺的解药？

器官移植是许多器官衰竭患者的唯一希望。据官方数据，目前美国有超过11万人在等待器官移植，每年约有6000人在等待中死亡。如果异种移植能够实现，将可以挽救数万人的生命。

贝内特的案例给科学界带去了莫大的鼓舞，许多科学家将其视为一项具有开拓意义的手术，为解决器官短缺提供了潜在的巨大希望。

除了转基因猪心脏之外，转基因猪肾脏和猪肝脏也有希望用于临床异种移植。亚瑟•卡普兰在采访中透露，其所在的纽约大学兰贡医学中心在最近展开了研究，在已死亡并使用呼吸机维持的患者中移植了转基因猪肾。初步结果表明，在最初几天可以预防异种移植的排斥反应。

在被问及转基因动物器官的异种移植前景时，乔治•丘奇告诉《每日经济新闻》记者：“我们已经发现动物体内对病原体、衰老、渐冻人症和癌症的抵抗性，这些特性也将在猪的异种移植体系中得到改进。”不过他也强调，这并非说明猪已经对各种人类特异性病原体，如艾滋病毒、脊髓灰质炎、梅毒等，具有抗药性。

虽然本次移植让全世界看到了希望，但异种移植充满了困难和风险，若触发严重免疫排斥反应，将对患者造成致命的后果。

亚瑟•卡普兰认为，即便通过基因工程对猪基因进行了修饰，结果仍然是不确定的。“在未来的几周内，（贝内特）仍然有发生免疫排斥反应和病毒感染的风险。”

异种移植任重道远

实际上，在此之前，猪的心脏瓣膜早已被成功用于治疗人类心脏病，它与猪心脏移植有何不同？是如何解决免疫排斥问题的呢？亚瑟•卡普兰告诉《每日经济新闻》记者，“猪的心脏瓣膜几乎没有血液，它的主要构成是软骨，并不会产生任何免疫排斥反应。”

乔治•丘奇则补充道，“到目前为止，猪心脏瓣膜并非存活的器官，功能如同皮革，并且随着受体（心脏）的增长需要更换。”

据报道，在进行猪心脏瓣膜手术时，其中所有的猪细胞在移植前都已被去除，因此患者也不必服用免疫抑制药物。

此外，在亚瑟•卡普兰看来，猪和人的寿命并不相同，猪心脏的衰老速度可能将比人类更快。对此，乔治•丘奇透露，“我的实验室正在努力延长狗和人类的寿命，（这种方法）可能也适用于猪。”

已经接受猪心移植的贝内特仍然面临着漫长的康复之路，基因编辑之下的异种移植能否点燃生命希望，还有待观察。 

封面图片来源：视觉中国-111364544501